高尿酸血症退伍军人必看：痛风石疼痛怎么办

痛风常常发生于四肢末端关节，特别是大脚趾侧容易出现尿酸盐沉积而引发疼痛。受影响的关节出现明显的炎性疼痛，而受影响关节中的尿酸结石沉积称为痛风石。由于其独特的表现、高尿酸血症和尿酸盐结晶的病理生理基础，以及存在有效的治疗方法，痛风和高尿酸血症成为风湿科和内分泌科医生所熟知的疾病。

在可记述的历史和文献资料（包括古诗词和中医描述）中，就已经能够找到大量的资料，并且值得注意的是，很多涉及痛风的作品，其作者本人就是痛风患者。随之而来的是对于痛风的亲身体验跃然纸上，给这种疾病画出一幅幅惟妙惟肖的肖像画。痛风融入了每个时代的社会、文学和历史，而与其自身非凡的科学发现相结合，在各个层面都引人注目。

这里就展现痛风---人类最古老的苦难之一---的历史。

现象-历史中的痛风描述

“（痛风）是所有关节感觉中最暴力的，它可持续很久，而且会变为慢性......疼痛可能长期发生在大脚趾的固定位置......（但）它不是致命的”（希波克拉底，格言第四卷，关于痛苦的部分）

痛风的重要历史事件列于表1中，都是人类对这种疾病逐渐认识和发现的重要里程碑。这种病症的第一次临床描述归功于希波克拉底，但是考古学研究得到了最为古老的和重要的历史证据。

表1 痛风编年史

最古老的尿酸沉积的例证，可以追溯到7000年前的埃及木乃伊中含尿酸盐的肾结石（Kettredge WE, 1952）。此外，考古学还描述了埋在古埃及墓地中的老年男性的大脚趾一侧的肿块，经分析鉴定是尿酸盐，这是已知最古老的痛风石（SmithGE, Jones FW, 1910）。虽然在人类文明早期对这种疾病的临床认知几乎空白，但这些发现提示痛风是一种非常古老的疾病。

关于痛风的临床特征、表现和自然病程的历史记录，始于希波克拉底（公元前460-370）。希波克拉底是古希腊伯利克时代（Age of Pericles，雅典的黄金时代）的医生，现在被认为是医学史上最杰出的人物。他常常被称为西方医学之父，因希波克拉底誓言而至今闻名，该誓言仍在全球的医学院校毕业典礼上吟诵。

Hippocrates：The Oath of Medicine

I swear by Apollo, the healer, Asclepius, Akso, and Panacea, and I take to witness all the gods, all the goddesses, to keep according to my ability and my judgment, the following Oath and agreement:

To consider dear to me, as my parents, him who taught methis art; to live in common with him and, if necessary, to share my goods with him; To look upon his children as my own brothers, to teach them this art.

I willprescribe regimens for the good of my patients according to my ability and my judgment andnever do harmto anyone.

I will notgive a lethal drug to anyone if I am asked, nor will I advise such a plan; and similarly I will not give a woman apessaryto cause anabortion.

But I will preserve the purity of my life and my arts.

I will notcut for stone, even for patients in whom the disease is manifest; I will leave this operation to be performed by practitioners, specialists inthis art.

In every house where I come I will enter only for the good of my patients, keeping myself far from all intentional ill-doing and all seduction and especially from thepleasures of lovewith women or with men, be they free or slaves.

All that may come to my knowledge in the exercise of my profession or in daily commerce with men, which ought not to be spread abroad, I willkeep secretand will never reveal.

If I keep this oath faithfully, may I enjoy my life and practice my art, respected by all men and in all times; but if Iswervefrom it or violate it, may the reverse be my lot.

图文无关

尽管如此，影响至今的是他的声誉和知识遗产，而他的思想、个人作品和工作习惯却鲜为人知。他称痛风（podagra）为不能走的疾病（the unwalkable disease），在他对临床医学的诸多贡献中，对痛风的观察主要包括在他的五条格言中，其揭示的疾病特征已经有2500年的历史（表2）。

表2 希波克拉底格言中涉及痛风的论述

从这些格言可以看出，希波克拉底赋予“痛风”特殊的发病条件，就是性成熟、性活跃的男性。此外，希波克拉底也是第一个将这种疾病与特定生活方式（“富人”）联系起来的人，并以此将其与穷人易患的风湿病区分开来，他指出痛风是富者的关节炎，而风湿则是贫者的关节炎。同时，他引入了“podagra”一词，表示大脚趾发病，并认为这种疾病表现与“chiagra”（手腕受累）和“gonagra”（膝关节受累）是不同的。他进一步记录了关于疾病预后的观察结果，观察到在“白垩（tophi）”没有明显沉积之前更容易控制疾病，一旦发生这种沉积，该病将变得难以控制。

公元二世纪医生卡帕多西亚（Aretaeus）提出，血液中的未知特定毒素是痛风的原因。 在他的著作中，他拓展了希波克拉底的临床描述，强调了痛风最容易出现在大脚趾，其次是足弓，然后可延伸到脚踝。

“关节开始依次遭殃：疼痛“咬住”大脚趾，然后是后脚跟的前部，接下来它进入足弓，最后脚踝关节才发生肿胀。所有的患者们首先都想将疼痛归于一些错误的原因---新鞋，长途跋涉，或有些人发生事故，或被踩踏——但是当病人从医生那里听到引起疼痛的真正原因时，却很少有人相信。”

随后的希腊医生和哲学家盖伦（Galen，公元130-200年），他的体液学说医学理论占据了西方长达1300多年的历史，提供了对痛风石（tophus）的第一次描述，tophus是源自希腊语的术语，本意是粗糙、碎成细屑的石头。他也为疾病提供了更为激进的方法：使用局部放血和净化作为治疗。也许由于盖伦在西方医学的影响巨大，因此自他之后很长时间，对痛风的理解以及医学其他方方面面都停滞不前。直到1400多年后，伟大的英国医生托马斯·西德纳姆爵士（Sir Thomas Sydenham）出现了。

需要特殊指出的是，在Galen和Sydenham之间还有一个重要进展，就是“gout（痛风）”术语的提出。 首次使用“gout”一词的是法国历史学家Geoffroi de Villehardouin（维勒哈杜因），他在1207年至1212年间撰写的《君士坦丁堡帝国文学史“Histoire de l’empire de Constantinople”》中开始使用这个词。在这篇文章中， de Villehardouin讲述了Hugues de Saint Paul伯爵如何遭受其脚趾和脚踝的une maladie de gote（痛风疾病）的折磨（最终死亡）的“不幸悲剧”。 他选择“Gout”这个词得到了广泛应用，因为到目前为止，这个词在西方语系中许多语言中使用：如英语中的gout，法语的goutte，西班牙语gota， 意大利语gotta和德语gicht。

自此之后，关于“痛风”的理解直到十七世纪才开始取得进展。到这个时候，已经描述了不同形式的病情：如“常规”痛风（疼痛，肿胀关节的经典表现），“不规则”或“内脏”痛风（影响内脏的形式），以及第三种类型“飞行”痛风（疼痛在周身不规律地刺痛）。也是从这个时期开始，痛风的现代史开始了。托马斯·西德纳姆（Thomas Sydenham，1624-1689）是一位高大的人物，他也是这种疾病的受害者，在他颇具影响力的“痛风和浮肿论文”（Sydenham T，1683）中提供了当时最为出色的临床描述（图3）。

图3 西德纳姆关于痛风的描述

医生的重要技能，床边观察（此病例结合了个人经验）是西德纳姆的法宝，在这方面比同时代的人做得更好。他第一个认识到这种疾病的急性和慢性形式，并将痛风与其他形式的关节炎区分开来的人，这是一种开创性的见解。他同时也是痛风患者，在30岁时经历了他的第一次痛风发作，7年后又出现了肾结石；此后偶有疼痛，但每次都会打断他的职业生涯。

大约早晨两点钟，他被一阵剧痛唤醒。一般在大脚趾，少数在脚跟、脚踝或脚背。这种疼痛就像这些部位的骨头错位一样，伴随着冷水浇在疼痛的关节上的感觉......

溯源--高尿酸血症

“首先，我观察到固体物质类似于白垩粉，（而后）更让我惊讶地地不止这些，因为这些固体物质由长而透明的小颗粒组成，多数是指向两端的柱形结构，长度大约是直径的4倍，其他稍短，有些只有一半长“（列文虎克Leeuvenhoek’s description of crystals.....）。

尿酸在痛风病理生理学中的作用的发现，是一个多线的历史故事。但故事开始于荷兰生物学家和显微镜之父---大名鼎鼎的列文虎克（Antoni van Leeuwenhoek, 1632-1723）。列文虎克是第一个观察到毛细血管、红细胞、细菌、原生动物和精子的人。上面的小字引文来自于 1679年列文虎克致友人Lambert van Velthuysen的一封信，是对痛风石成分的第一次描述。 在致英国皇家学会秘书的一封信中也提到了这一发现，并于1685年在伦敦皇家学会的Philosphical Transactions 会刊中报道。

在你的上一封信中，你让我检查痛风患者关节上的白垩和哪些关节会发作。现在，虽然我熟悉许多遭受痛风折磨的病人，他们手指的关节很粗大，但是我从来没有发现过穿孔。因此，我一直认为自己不能够发现任何关于白垩有价值的信息，想象一下白垩是由小球组成的，因为如果它含有尖锐的颗粒，痛风病人永远不可能从痛苦中解脱，而据我们的观察，事实却是相反的。一个与我有联系的受痛风严重折磨的绅士，听说我三年前有一些艾蒿，并为了做研究用艾蒿烧自己，向我要艾蒿用它来烧自己。我非常乐意地给了他一些，之后他去了乌得勒支，在那里他自己烧了几次，但是痛风没有得到缓解。这位先生在另一个城镇居住了一段时间后，回到了这个地方，告诉我他之前有一次突然感受到异常的疼痛。几天过后，这位绅士经过我家时，我询问了他的健康状况，他告诉我最后一次病情发作的情况，也就是我现在将要介绍给你们的内容：

连续两天，他去了厕所很多次，之后他感到很虚弱，然后他去看医生。在这之后他晕倒了，并且紧张地抽搐，原因只有亲近的人才知道，因为他的生命只剩下很短的时间了。接着，他的四肢开始抽筋，所以，在他向我抱怨时，如果他为了接触其他不问而移动肢体，他移动的胳膊或腿会立刻抽筋。在大便自然的停止时，他的所有关节都变得如此薄弱，就像痛风引起的所有肿胀都随粪便一起排出了体外。但是他抱怨痛风继续开始加重。几天后，我问这位先生，是否发生过白色附着物从他的关节长出的情况；他告诉我，前段时间，他脚下白垩生长的地方出现了一个大洞，长出了很多白色附着物，几乎形成了一个新的脚后跟；同时在他手臂的肘部上也有一个洞，但这种情况持续的时间没有那么长，形成的白色沉淀物也没有脚后跟得那么厚，白垩到六月份就消失了。我请求他给我一些白垩，他很乐意给我，同时提到了他包扎手臂的时间。为了这个目的，我带来了两个从未有过的小显微镜，把白垩放在手中，发现从那位先生手臂排出的物质不仅仅是白垩，而且还混有一些脓液和血液，另外还有一种粘稠的液体，液体中含有许多白色的斑点，其中的一些小到人们无法用肉眼观察到。我用刀尖把这些物质分离开来，以便能够更好的区分它们。

首先，我观察到在我们眼中像是白垩的固体物质，令我十分惊讶的是，我之前的观点出现了很严重的错误，因为它只包含长而透明的小颗粒，许多指向两端，大约有4“轴”的长度，其他的更短或只有一半长。除了将它假设为我们用肉眼观察到的将马尾削减到六分之一英寸这一长度的碎片，我不能更好的描述它们的厚度和长度的比例。在一定数量的沙粒尺寸的物质中，有几千个这样长的物质，与少量的流体混合。而这个白垩环绕这条流动着少量稀薄的液体，我认为是我们血液中含水的液体，与血液球和小球混合，这些球是白色的，我认为这也是血液，一般叫做脓液。在某些地方，上述长粒子按照正常的顺序排列，一个接一个地排列，它们形成一个体，好像不是以质量而是以一个腺体的方式存在。清澈的物质是如此粘稠和坚韧，以至于我认为这么潮湿的物质不会在我们的身体中存在，更因如此，在经过几次观察之后，我不得不判断它是由紧密结合的小水珠组成；在许多地方都混合有上面提到的长而透明的物质，它们会在一个地方以非常密集的形式存在，在另一个地方则广泛分散。这些是我在清楚地了解一些事物之后用我的眼睛观察到的白色斑点，并且它们集中靠近在最白的斑点周围。而所有透明的部分，则是一个挨着一个，没有紧密地聚集在一起，外观白色，看起来像雪，玻璃或树脂，糖，纸张等。

然而，这一描述对于所谓的白垩的化学成分没有提供任何线索，这些“尖颗粒”的实际化学成分在100年后才真正阐明。

十八世纪，卡尔舍勒（Carl Scheele，1742-1786）发现了尿酸这种独特的物质。这位出色的瑞典化学家和药剂师有一长串“世界第一”，如许多化学元素和化合物，其中包括发现氧气（与普里斯特利一起）。几乎同时，另一位瑞典人Tobern Bergman分析了一种膀胱结石，发现它由均一的物质组成。但二人都没有将舍勒所谓的“石酸（lithic acid）”物质与痛风病症联系起来。同年，一位苏格兰医生穆雷福布斯（Murray Forbes）在他的《结石和痛风论（A Treatise upon Gravel and upon Gout）》中提出理论，如果尿液中含有尿酸，那么血液也可能；如果是这样，他明确地认为尿酸可能在身体的其他部位沉淀，从而解释了痛风石的现象。此后不久，在这个假设下，W.H Wollaston（威廉·赫伯登的侄子；威廉·赫伯登是谁？Heberden结节的赫伯登，首次描述心绞痛）1797年从痛风石和尿液结石中分离出尿酸。第一个将痛风石分析应用于实际的是沃拉斯顿（Wollaston），他将这些所有相关的观察结果整合在一起，用疾病的化学基础最终将以往根深蒂固的体液理论（前述盖伦的理论，距此时已有1400年）拉下神坛，这是痛风史上的一个历史性时刻。自此，痛风的定义终于被重塑。

图4 W.H.Wollaston

痛风理论自此之后没有能进一步快速推进，由于时代的限制，对痛风机制的理解暂时陷入低迷状态，而这期间主要是对于疾病的进一步描述性观察，主要的贡献来自几位着名的医生（帕金森Parkinson，斯库达莫尔Scudamore，盖尔德纳Gairdner）。

后一个引发疾病变革的人物是加罗德（Alfred Baring Garrod，1819-1909）。他在伦敦大学受训并留校成为医生和临床医学教授。在获得爵士头衔（Knighthood，1887年）3年后，他被任命为维多利亚女王的特别医生，这也许是这片土地上最为荣耀的任命。正是在伦敦大学，加罗德进行了他的开创性研究，证明痛风患者的血液中含有高水平的尿酸（高尿酸血症）。达尔文《物种起源》出版的同一年（1895年），加罗德在他的The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout （痛风和风湿性痛风的性质和治疗）中提出这一发现。书中他介绍了其著名的尿酸“线试验（thread test）”，这是一种简单的用于指示血尿酸的方法。Garrod提供了实验和临床证据，并提出了一系列假设（稍早于Koch1884年的假设），这些假设即使放在现代也不过时（表3和注释）。

表3 加罗德的假设

首先，在真正的痛风中，尿酸以苏打酸尿形式不规则的存在于血液中，并且在发作期间和之后，它的产生是必需的；但是这种酸可能偶尔存在于循环液体中，但不会发生炎症，例如在铅中毒的情况下，以及其他的一些情况。因此，它的存在仍不能解释痛风发作的原因。

其次，最近在痛风的病理解剖结果中进行的调查表明，真正的痛风炎症总是伴随着尿酸在发炎部位的沉积（我希望这个事实能在读者的心中留下深刻的印象，因为在特定的期间，这种沉积是长期以来想要的线索：沉积物的发生是完全病态的，并且立即将痛风与其他疾病分开，而这种疾病最初看起来可能与它有关。）

第三，沉积物是晶体和间质，而一旦软骨和韧带产生了渗透，这种沉积物会加长沉积时间。

第四，尿酸盐沉积可i看作是引起痛风性炎症的原因，而不是后果。

第五，发生在痛风发作期间的炎症往往是炎症部位血液中的尿酸（平衡）的破坏，一般也是系统的破坏。

第六，痛风牵涉到肾脏，可能在早期，当然肾脏的感染是处于慢性阶段，最初也许仅仅影响肾脏的功能，随后影响肾脏的结构；最后尿分泌也在组成上发生了改变。

第七，血液中的杂质（主要来自于尿酸钠的存在）是发作之前受到干扰的原因，痛风患者需要忍受许多异常的症状。

第八，易患痛风的原因（独立于与个体特征有关的原因）可能是体系中产生的尿酸增加或者尿酸在血液中滞留。（对第八个命题的讨论是非常有意义和重要的，因为如果我们能够证明这个说法的真实性，即诱惑因素是不同的，一个是导致病态的物质形成的增加，另一个是尿酸在血液中滞留，我们曾经对该病的种类给出了一个名称，俗称富人和穷人的痛风）

第九，引发痛风适应症的原因是降低血液的碱性条件，或者大大增加尿酸形成，或暂时抑制肾脏的排除能力。

第十，真正的痛风是在炎症组织中有尿酸钠沉积。

至此，对于痛风的理解已经到了一个阶段，研究人员即将揭开疾病的神秘面纱。所欠缺的就是现代生物化学家对于嘌呤代谢的生化和药理学方面的前沿进展。诺贝尔奖获得者埃米尔·费歇尔（Emil Fischer，1852-1919）证明了尿酸是一种嘌呤化合物。随后，Folin和Denis（1913）描述了一种检测血尿酸的比色法，促进了对这种疾病的深入研究。事实上，随着对这种疾病的认识渐趋完美，20世纪的焦点一直是疾病的控制和治疗。然而，在谈治疗之前，先说一些将疾病研究推进到分子时代的重要发现。

另一个加罗德进入了视野，这次是前述Alfred Garrod的儿子 Archibald Garrod，同样拥有爵士头衔，并作为威廉·奥斯勒（这是谁应该知道吧，他的传记是哈维.库欣写的，得了普利茨奖。哈维库欣是谁？库欣综合征的库欣哈）的继任者成为牛津大学医学系的钦定教授（ Regius Professor）。 他在当时提出了痛风以及其他疾病的新观点，因此被誉为代谢疾病之父。 小加罗德认为，痛风是遗传性疾病，一种“天生的新陈代谢错误（inborn error of metabolism）”。 事实上，凭借这种强大的概念体系，小加罗德将医学带入分子医学的时代。 对嘌呤代谢的阐释是很多研究者共同努力的结果。而写下浓重一笔的是，加罗德发现了第一个遗传性嘌呤代谢异常-尿黑酸尿症（AKU，Alkaptonuria）。

1965年，还是医学院学生Michael Lesch和儿科医生William Nyhan描述了一种嘌呤代谢的代谢异常，由于缺乏补救酶次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT），而导致非常严重的临床后果 。由此产生的尿酸累积会导致一种特征为自残行为（咬唇和手指）、神经症状（面部鬼脸，无意识扭动，肌肉控制不良）和中等智力障碍；同时也容易合并巨幼红细胞性贫血。这一疾病后以上面两位发现者的名字命名为Lesch-Nyhan综合征（LNS），是一种罕见疾病（1/380,000新生儿），由位于X染色体上的HGPRT基因突变产生（Xq26）。目前已经报道了HGPRT的完全缺陷和部分缺陷病例，解释了疾病可具有不同的严重程度。作为遗传性X连锁疾病，它影响男性，而女性通常是无症状的携带者。对于在高尿酸血症或尿酸/肌酐比升高的患儿，如第一年表现出精神运动迟缓，应考虑为疑似病例；通过酶促（HPRT功能）测定可确认诊断。针对尿酸过量产生的治疗（别嘌呤醇）可有效控制痛风性关节炎、痛风石和肾结石等症状；但这种治疗并不能控制行为和神经症状。尽管如此，现在许多患者都可存活至成年。

1972年，Oded Sperling和他的同事们描述了嘌呤过量产生，痛风和尿酸结石患者的另一个X连锁隐性病症，磷酸核糖焦磷酸合成酶（PPRP）过度活动。虽然有一些其他遗传形式的痛风的报道，而且这些报告比这里讨论得更罕见，但从所能阐述的机制来看，并没有更新的特点。现代对于嘌呤代谢的研究仍然专注于嘌呤代谢遗传性疾病的早期发现和治疗，以及人类嘌呤突变体的分子基础的表征。

缓解-痛风的治疗

痛风史的另一个重要篇章是如何对其进行治疗。希波克拉底的早期方法强调了饮食的作用，推荐大麦水、净化（白藜芦）和反刺激的作用，例如灼烧与受累关节相邻的静脉，这是一种疼痛控制早期方式。盖伦后来增加了放血疗法，这是他喜欢选择的治疗。这些权威的方法在未来1000年中占据了痛风治疗领域的主导地位。

罗马医学文献（De Medicina）中最全面的作者Aulus Cornelius Celsus（25 B.C.-50 A.D）首先提出了痛风一旦发作，立即放血治疗并用作预防措施。然后是前面提到的盖伦，他为疾病提供了同样激进的方法：使用局部放血和净化作为治疗。